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Der Film erzählt die auf einer wahren Begebenheit beruhende Geschichte des Hôtel des Mille Collines in Kigali während des Völkermordes in Ruanda im Frühjahr 1994. In dem seit vielen Jahrzehnten bestehendem Konflikt zwischen der Bevölkerungsmehrheit der Hutus und den politisch wie wirtschaftlich dominierenden Tutsi wird am Abend des 6. April 1994 das Flugzeug des Präsidenten Juvénal Habyarimana beim Landeanflug auf Kigali abgeschossen, was die Auseinandersetzungen eskalieren lässt. Daraufhin sterben in Ruanda in nur 100 Tagen ca. eine Million Menschen durch Gewalttaten von Hutu-Milizen, Militär- und Polizeiangehörigen. Im Mittelpunkt des Films steht der Hotelmanager Paul Rusesabagina und das Schicksal seiner Familie. Paul übernimmt die Leitung des Vier-Sterne-Hotels „Des Milles Collines“, nachdem der belgische Hoteldirektor abgereist ist. Paul gelingt es, seine Familie und die Nachbarfamilien vor Hutu-Rebellen zu retten, indem er den Anführer mit Geld besticht. Zudem darf er seine Familie mit ins Hotel nehmen. Nachdem die Rote-Kreuz-Schwester Pat Archer zusätzlich zwanzig Waisenkinder in das Hotel bringt, gewährt Paul schließlich mehr als 1200 Flüchtlingen den Zutritt ins Hotel.

Die Weltöffentlichkeit scheinen die Völkermorde in Afrika wenig zu interessieren. Das planmäßige Vorgehen der Génocidaires – vor allem in Form der Interahamwe-Miliz ist organisiert: Der Radiosender Radio-Télévision Libre des Mille Collines hetzt die Hutu zusätzlich auf. Währenddessen hat der UN-Colonel Oliver Schwierigkeiten, zusätzliche Interventionen aus dem Ausland zu bekommen. Die UN-Soldaten dürfen nicht in gewalttätige Auseinandersetzungen eingreifen. Die neu eingetroffenen UN-Soldaten helfen nur den ausländischen Hotelgästen beim Verlassen des Landes. Zudem ist damit das letzte Hindernis beseitigt, das die Hutu-Milizen davon abhalten könnte, die Flüchtlinge im Hotel zu töten.

Paul gelingt es, den kommandierenden General der Hutu-Milizen zunächst mit alkoholischen Getränken und Bargeld zu bestechen. Als er von Hutu-Milizen dennoch gezwungen wird, das Hotel zu räumen, ruft Paul den Sabena-Präsidenten Tillens in Belgien an. Daraufhin ruft dieser den französischen Staatspräsidenten an und erreicht, dass die Hutu-Milizen rechtzeitig den Befehl zum Abzug erhalten. Colonel Oliver und Paul Rusesabagina erwirken schließlich auf eigene Faust die Evakuierung der Flüchtlinge. Nach zahlreichen Appellen und Telefonanrufen der Flüchtlinge ins Ausland schaffen sie es, dass diese aus Ruanda ausreisen dürfen. Während die Flüchtlinge mit den Lastwagen zu einem Flüchtlingslager an der Grenze gefahren werden, kämpfen die Hutu-Armee und die Tutsi-Rebellen immer noch gegeneinander. Pauls Frau Tatiana findet im Flüchtlingslager ihre beiden kleinen Nichten, die Kinder ihres Bruders Thomas Mirama und ihrer Schwägerin, die offenbar ums Leben gekommen sind. Pauls Familie wird schließlich nach Belgien ausgeflogen.