Manfred Weber wurde am 14. Juli 1972 im niederbayerischen Niederhatzkofen geboren. Nach dem Fachabitur an der Fachoberschule Landshut leistete er in Neuburg an der Donau seinen Wehrdienst ab. Im Anschluss studierte er Physikalische Technik an der Fachhochschule München und beendete das Studium im Jahr 1996 als Diplom-Ingenieur mit dem Schwerpunkt Umwelttechnik. Danach gründete er zwei Beratungsfirmen im Bereich Umwelt-, Qualitätsmanagement und Arbeitssicherheit.

Nachdem Weber bereits im Alter von 16 Jahren Mitglied der CSU geworden war, wurde er 2002 in den Kreistag von Kelheim gewählt. Im selben Jahr rückte er in den Bayrischen Landtag nach und verteidigte sein Mandat bei der Landtagswahl 2003. Bei der Wahl zum Landesvorsitzenden der Jungen Union (JU) Bayerns setzte er sich, ebenfalls 2003, knapp gegen den von seinem Vorgänger Markus Söder favorisierten Kandidaten durch. Dieses Amt hatte er bis 2007 inne. Seit 2003 ist Weber zudem Mitglied im Vorstand der CSU, seit 2009 Mitglied des Präsidiums. Darüber hinaus leitete er von diesem Jahr an bis 2014 die Grundsatzkommission der CSU, die er in „Zukunftskommission“ umbenannte. Auf regionaler Ebene setzte er sich 2008 bei der Wahl zum Vorsitzenden des Bezirksverbands Niederbayern durch, ein Amt das er bis 2016 innehatte.

Nach der Europa-Wahl 2004 wechselte Manfred Weber vom Bayerischen Landtag in das Europäische Parlament und wurde damit der erste Europa-Parlamentarier an der Spitze der bayerischen JU. Diesem frühen Wechsel lag Webers Überzeugung zugrunde, das „Europa ein Schlüsselthema meiner Generation“ (Die Zeit, 24.10.2018) sei. Von 2006 bis 2009 gehörte er dem Vorstand der EVP-ED-Fraktion im EU-Parlament an und war innenpolitischer Sprecher seiner Fraktion. Im Jahr 2009 wählte ihn die EVP-Fraktion zu einem der Stellvertreter des damaligen Vorsitzenden Joseph Daul, dessen Nachfolge er 2014 antrat. Seine Amtszeit als Chef der EVP-Fraktion fiel in eine Periode zunehmender Spannungen und Konflikte in der Europäischen Union. Hierzu zählten der Umgang mit steigender Migration, die Debatte über die Einhaltung rechtsstaatlicher Grundsätze in den Mitgliedsstaaten sowie die Verhandlungen über den bevorstehenden EU-Austritt Großbritanniens. Schon wenige Tage nach dem britischen Referendum, in der Debatte im Plenum des Europäischen Parlaments am 28. Juni 2016, warnte Manfred Weber eindringlich und seiner Überzeugung entsprechend: „Europa braucht Veränderungen – das wird von niemanden in diesem Haus bestritten –, aber wir wollen Europa verbessern, nicht zerstören. […]. Die Menschen in Europa müssen wissen: Es gibt kein Reserve-Europa, es gibt keine zweite Chance.“

Im Herbst 2018 setzte Manfred Weber sich auf dem EVP-Kongress in Helsinki bei der Wahl zum EVP-Spitzenkandidaten für die anstehenden Europawahlen gegen Alexander Stubb durch. Mit ihm an der Spitze erhielt die EVP bei den Europawahlen 2019 24,2 Prozent der abgegebenen Stimmen und stellt seither mit 182 Sitzen die stärkste Fraktion im europäischen Parlament.

Manfred Weber ist Mitglied im Landeskomitee der Katholiken in Bayern und im Zentralkomitee der deutschen Katholiken. Gemeinsam mit seiner Frau, die er 2002 heiratete, wohnt er in Wildenberg in Niederbayern.