Pflimlins politisches Leben stand im Zeichen der deutsch-französischen Aussöhnung und der europäischen Einigung, er ist einer der Gründungsväter der Europäischen Union. 1944 trat er wie Robert Schuman dem neugegründeten MRP (Mouvement Républicain Populaire) bei, er wurde 1945 Stadtrat von Straßburg und Abgeordneter der französischen Nationalversammlung. Er hatte zahlreiche Ministerämter im Frankreich der Nachkriegszeit inne, kurzzeitig (1958) auch das des Premierministers. 1956 wurde er Vorsitzender des MPR. Als langjähriger Bürgermeister (1959 bis 1983) machte Pflimlin Straßburg zu einem der Zentren europäischer
Politik. Er war von 1962 bis 1967 Mitglied des Europäischen Parlaments, 1963 bis 1966 wirkte er als Präsident der Europäischen Versammlung des Europarats. 1978 bis 1985 war er Vizepräsident der EVP. Von 1979 bis 1989 gehörte er erneut dem Europäischen Parlament an.
